Т клеточная лимфома носа течение болезни. Т-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи

Чаще всего, такое заболевание, как Т-клеточная лимфома встречается у людей пожилого возраста, реже его диагностируют у детей и подростков.

Заболевание, как правило, поражает мужчин, случаи заболеваемости у женщин фиксируются реже.

Известно, что Т-клеточная лимфома имеет эпидермотропный характер (поражает клетки кожи и лимфоузлы).

Вся информация на сайте носит ознакомительный характер и НЕ ЯВЛЯЕТСЯ руководством к действию!
Поставить ТОЧНЫЙ ДИАГНОЗ Вам может только ВРАЧ!
Убедительно просим Вас НЕ ЗАНИМАТЬСЯ самолечением, а записаться к специалисту !
Здоровья Вам и Вашим близким! Не падайте духом

Классификация Т-клеточных лимфом

В клинической онкологии принято различать следующие виды:

Т-лимфобластная лимфома (представляет собой опухоль из незрелых Т-лимфоцитов, ядро, как правило, имеет неправильную форму, отмечается высокий уровень деления и размножения клеток);
Т-клеточная ангиоиммунобластная лимфома (во время гистологического исследования выявляется уплотнение лимфоузла плазматическими клетками и иммунобластами с последующим стиранием его структуры и патологическим формированием новых кровеносных сосудов);
периферическая лимфома (включает в себя все виды лимфомы Т- и NK-клеточной этиологии, за исключением Т-лимфобластного лейкоза и лимфомы из незрелых Т-лимфоцитов);
кожная лимфома (данная разновидность лимфом является последствием мутации Т или В лимфоцитов, далее, приводящая к их бесконтрольному делению и перемещению в эпидермис).

Причины

Причины возникновения заболевания до конца не изучены, на сегодняшний день, Т-клеточный лейкоз типа 1 (HTLV-1) I является одной из причин, порождающих данный недуг, но как вариант также рассматриваются следующие штаммы: вирус Эпштейна Барра и HHV-6.

У людей, страдающих Т-клеточной лимфомой очаг вируса можно обнаружить в эпидермисе, в плазме крови и клетках Лангерганса. Немаловажную роль в развитии онкологии занимает иммунопатологический процесс в клетках эпидермиса, ключевым из них считается неконтролируемое размножение клональных лимфоцитов.

Рассматривая причины возникновения Т-клеточной лимфомы, следует упомянуть наследственный фактор, который несет немаловажную роль в образовании данного недуга.

Детально рассматривая наследственный фактор, была обнаружена закономерность в выявлении антигенов гистосовместимости, а именно: HLA А-10 – для медленно текучих лимфом, HLA В-5 и HLA B-35 – при кожных лимфомах высокого уровня и HLA B-8 – при эритродермической форме грибовидного микоза.

Данные факторы доказывают существование прямой наследственной связи в образовании заболевания. Исходя из этого, Т-клеточную лимфому можно отнести к мультифакториальным патологиям, которые берут свое начало с активации лимфоцитов.

Симптомы

Одним из широко распространенных заболеваний в группе Т-клеточных лимфом кожного типа, является грибовидный микоз, он регистрируется в 70% случаев. Данный недуг делится на три формы: классическая лимфома, эритродермическая и обезглавленная.

Первыми признаками Т-клеточной лимфомы являются увеличение лимфатических узлов в области шеи, в подмышечных впадинах или в паху.

Характерным для данных проявлений признаком можно назвать безболезненность данных образований и отсутствие реакции на антибиотики.

Реже симптомами Т-клеточной лимфомы являются:

общая слабость и переутомляемость;
фебрильная температура;
резкая потеря массы;
нарушение в работе ЖКТ.

Методы диагностики

Для того, чтобы правильно диагностировать Т-клеточную лимфому, следует пройти ряд исследований, а именно:

полный осмотр специалиста;
сдать необходимые анализы крови;
биопсия пораженной ткани.

Ключевым исследованием для диагностирования Т-клеточной лимфомы является биопсия (оперативное удаление лимфоузла с последующим изучением). Данная ткань подвергается морфологическому анализу, которое осуществляет специалист-патоморфолог. Цель исследования заключается в обнаружении опухолевых лимфомных клеток, далее, если их наличие подтверждено, следует определить разновидность лимфомы.

Существует ряд диагностических исследований, одним из которых является лучевая диагностика. Лучевая диагностика включает в себя рентгенологическое, магнитно-резонансное и компьютерное исследование.

Особенность данного метода заключается в выявлении новообразований в тех частях тела, которые не подвластны осмотру специалиста. Данная методика хорошо подходит при определении стадии заболевания.

Дополнительные методы диагностики:

цитогенетические исследования;
молекулярно-генетические исследования;
иммунофенотипированый метод.

Лечение

Лечение назначается исходя из разновидности лимфомы и общего состояния пациента, так, например, медленно протекающие лимфомы не всегда подвергаются лечению, иногда достаточно постоянно наблюдаться у специалиста онколога или гематолога. В случаях, когда недуг начинает прогрессировать (увеличиваются лимфоузлы, повышается температура тела и прочее), необходимо как можно раньше начать терапевтическое лечение.

Для лечения местно-распространенных стадий лимфомы прибегают к радиотерапии. При генерализованных стадиях заболевания эффективной методикой является химиотерапия.

Для лечения медленно протекающих лимфом применяется

«Хлорбутин» и прочие медикаменты.

Такая разновидность лимфомы, как «индолентная», является плохо излечимой, в данном случае, терапия направляется на увеличение продолжительности жизни и улучшение общего состояния пациента. Агрессивное течение требуют незамедлительного начала терапии (химиотерапия CHOP, в комплексе с использованием моноклонального антитела Ритуксимаб).

Крайне агрессивные виды лимфом лечатся по программе терапии лимфобластных лейкозов. Конечной целью данного метода является полное излечение и ремиссия, однако данный исход является не всегда возможным, все зависит от степени поражения организма и от того, насколько вовремя был поставлен диагноз. Наиболее эффективным видом лечения является высокодозная химиотерапия, с последующей трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Выбор методики лечения является одним из ключевых этапов на пути к выздоровлению, здесь необходимо учитывать стадию и классификацию недуга, индивидуальные особенности пациента и прочее. Для подтверждения лечения необходимо посоветоваться с больным и его близкими родственниками, дабы методика терапии могла быть наиболее эффективной и практичной в каждом конкретном случае.

Видео: Подробно о T-клеточных лимфомах

Прогноз при Т-клеточной лимфоме

Прогноз Т-клеточной лимфомы напрямую зависит от степени заболевания, и конечно, от того, насколько вовремя было начато лечение. Если недуг начать лечить на первой или второй стадии, существует большая вероятность получения благоприятного результата, долгой ремиссии и как следствие, длительной жизни. В таком случае, вероятность летального исхода может быть только по причине осложнений или при появлении других сопутствующих заболеваний.

Если лечение начинается после образования опухолей, прогноз является менее утешительным, в среднем, длительность жизни можно продлить на 1-2 года.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Ученые объединили методы иммунотерапии, цитотерапии и генотерапии для перепрограммирования Т-лимфоцитов в потенциальных «убийц» раковых клеток. Но и этого оказалось недостаточно - следующим шагом стало создание молекулярного «выключателя», с помощью которого можно регулировать время и силу действия активированных Т-клеток. Инновационный метод закладывает основу для резкого сокращения серьезных (а иногда и смертельных) побочных эффектов, вызванных терапией с использованием модифицированных Т-клеток.

Обратите внимание!

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни ». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon .

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science .

Медицина перешла на новый уровень: клетки стали живым лекарством

В последнее время в терапии опухолевых заболеваний особое внимание уделяется адоптивной иммуноцитотерапии (от англ. adoptive - приемный). При этом часть клеток иммунной системы пациента искусственно «натравливают» на опухолевые клетки. Суть метода состоит в том, чтобы отобрать у пациента необходимые иммунные клетки, обработать их - например, иммунными цитокинами (небольшими белками, выполняющими функции регуляторов деления и дифференцировки специфических иммунных клеток), - а затем вернуть в организм уже активированные клетки, которые и будут помогать бороться с опухолями* (рис. 1).

* - Эта тема является одной из самых горячих направлений клинической иммунологии - см. статью «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль » . - Ред.

Впервые метод адоптивной иммуноцитотерапии был описан еще в 1988 году - у пациентов с метастатической меланомой (то есть раком кожи на четвертой стадии) наблюдалась регрессия заболевания при терапии с помощью их TIL-клеток (лимфоцитов, инфильтрующих опухоль) . В настоящее время терапия метастатической меланомы на основе TIL-клеток является наиболее эффективным способом лечения данного заболевания, поскольку регрессия опухоли наблюдается у половины пациентов .

Существует несколько вариантов клеток, которые используются в адоптивной иммунотерапии; из них три используются при терапии опухолевых заболеваний: уже знакомые нам TIL-клетки (лимфоциты, инфильтрующие опухоль), LAC-клетки (лимфокин-активированные киллеры) и CIK-клетки (цитокин-индуцированные киллеры). На самом деле собственные Т-клетки организма тоже стараются бороться с опухолевыми клетками, только зачастую опухолевые клетки им «не по зубам». Не то, чтобы совсем - ведь существует иммунный надзор, осуществляемый Т-клетками и естественными киллерами (NK-клетками), с помощью которых иммунная система старается защититься от опухолей, - однако это вовсе не стопроцентная защита. Однако случается, что иммунный надзор не всегда достаточно силен, чтоб предотвратить развитие опухолей: так, при длительном применении иммунодепрессантов после трансплантаций органов повышается частота развития многих опухолей .

Необходима система наведения

Несмотря на сложность получения модифицированных клеток, а также сопутствующий риск возникновения серьезных побочных эффектов, все же главной проблемой метода иммуноцитотерапии является отсутствие способов прицельной доставки вводимых модифицированных иммунных клеток в опухоль. Раковые клетки часто делаются практически «невидимыми» для иммунной системы, и они образуют микросреду, которая подавляет активность и миграцию Т-клеток . Для того, чтобы сбросить мантию-невидимку с опухолевых клеток, Т-лимфоциты надо не только активировать, но и придать им способность прицельно узнавать опухолевые клетки. Т-клетки могут быть перепрограммированы методами генной инженерии путем введения генов, кодирующих рецепторы к опухолевым антигенам (TAA, tumour-associated аntigens) - оснащения собственной «системой наведения». Также можно заодно ввести гены для придания Т-клеткам устойчивости к иммуносупрессии для увеличения выживаемости или облегчения проникновения сконструированных Т-клеток в опухоль. В итоге, могут быть получены высокоактивные «наемные убийцы» раковых клеток .

Для получения эффективных «убийц» Т-лимфоциты модифицируют путем оснащения их искусственными химерными антигенными рецепторами (CAR, chimeric antigen receptors). Рецепторы химерные, поскольку одна часть (распознающая) была «позаимствована» у моноклональных антител, а часть, передающая сигнал, - у Т-клеточного рецептора (ТCR). В качестве внеклеточной «распознающей» части обычно служат вариабельные домены тяжелой и легкой цепи иммуноглобулинов необходимой специфичности (scFv), которые образуют специфичный к опухолевым клеткам антиген-связывающий участок (рис. 2).

Рисунок 2. Структура химерного антигенного рецептора (CAR). CAR состоит из внеклеточного домена (одноцепочечного вариабельного фрагмента антитела (scFv)), соединенного с помощью цепей и трансмембранных доменов с цитоплазматической сигнальной областью. Гены, кодирующие scFv, получены из В-клеток, продуцирующих антитела, специфичные к опухолевому антигену. CAR существует в виде димера, и распознавание опухоли происходит напрямую (без участия MHC). Рисунок из .

Все новое - это хорошо забытое старое. Первые Т-клетки с химерным антигенным рецептором были получены командой ученых под руководством профессора Эсхара (Zelig Eshhar ); результаты работы были опубликованы еще в 1989 году . Эсхар понял, что, обладая данной техникой, Т-клетки можно запрограммировать на нацеленную атаку.

Однако с момента обнаружения химерных антигенных рецепторов до внедрения технологии в практику прошло больше 20 лет. За это время были улучшены химерные антигенные рецепторы - были созданы CAR 2-го поколения, в которые был внесен дополнительный сигнальный домен костимулирующей молекулы, который позволил улучшить активацию Т-клеток и их распространение. В CAR 3-го поколения был добавлен еще один сигнальный домен, что в конечном итоге повысило уровни выживания и размножения модифицированных Т-клеток (рис. 3). В конечном итоге были улучшены способность к «выслеживанию» опухолевых клеток, а также уменьшены побочные эффекты.

Рисунок 4. Бутылка с питательной средой для Т-клеток , которые после введения в них нового рецептора выращивают около 10 дней до достижения ими количества в несколько миллиардов. Тогда они могут быть введены в вены пациента. Рисунок из .

Первые клинические испытания генетически модифицированных Т-лимфоцитов, несущих химерные антигенные рецепторы, прошли в 2012 году. Они выпали на долю девочки по имени Эмили, больной острой лимфобластной лейкемией. После того, как генетически модифицированные Т-клетки были обратно введены девочке, ее состояние резко ухудшилось, и она провела несколько недель в отделении интенсивной терапии на искусственной вентиляции легких. В какой-то момент жизнь Эмили висела на волоске, но в итоге девочка поправилась, и уже три года в ее организме врачи не находят даже единичных раковых клеток .

Побочные эффекты новой терапии

Несмотря на то, что иммуноцитотерапия Т-клетками с CAR является прорывом в области лечения опухолевых заболеваний, есть еще ряд опасностей, которые могут поджидать за углом. Доктор Карл Джун (Carl June ) из университета Пенсильвании был одним из первых, кто опубликовал успешные результаты лечения модифицированными Т-клетками, сравнил то, что происходит внутри тела пациента с «серийным убийством» и «массовым убийством». Когда миллиарды Т-клеток, которые были введены в организм, поделятся, то они смогут обнаружить и убить несколько фунтов опухоли. Но в этом тоже немало риска - многие пациенты страдают от синдрома высвобождения цитокинов (цитокинового шторма) - при борьбе Т-клетки с опухолевой клеткой высвобождается большое количество молекул цитокинов, что представляет угрозу для самого организма. Так, семь пациентов умерло вследствие этого синдрома .

Побочные эффекты связаны с мощной иммунной активностью модифицированных Т-клеток. Одним из камней преткновения является риск высокой токсичности, не позволяющий ввести подобное лечение на регулярной основе. «Т-клетки - действительно мощные создания» , - говорит профессор Венделл Лим (Wendell Lim ), заведующий отделом Департамента клеточной и молекулярной фармакологии Калифорнийского университета. - «Будучи активированными, они могут вызвать смерть. Нам необходима система удаленного контроля, которая сохранит силу этих модифицированных Т-клеток, и позволит специфично „общаться“ с ними и управлять Т-клетками, находящимися в организме» .

Т-клетки взяли под контроль

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско создали молекулярный «включатель», с помощью которого можно управлять действиями генноинженерных Т-лимфоцитов. Как и обыкновенные Т-клетки, несущие CAR, новые Т-клетки с «включателем» будут взаимодействовать с опухолевыми клетками, но не будут переходить «в атаку», пока не будет введен специальный препарат. Данный препарат является своеобразным «химическим мостиком» внутри Т-клеток: он запускает иммунные реакции, «включает» их, переводя в активное состояние. Когда препарат перестает циркулировать в крови, Т-клетки снова переходят в «выключенное» состояние (рис. 5).

Рисунок 5. Титруемый контроль генноинженерных Т-клеток с помощью включаемого химерного антигенного рецептора. С обычным CAR Т-клетки активируются при соединении с клеткой-мишенью, при этом из-за очень сильного иммунного ответа есть риск высокой токсичности. «Включаемый» CAR требует небольшую стимулирующую молекулу для запуска терапевтической функции. Величину ответа (например, «убийства» клеток-мишеней) можно титровать, тем самым уменьшая токсичность при уменьшении количества небольшой стимулирующей молекулы. Рисунок из .

Внедрение «пульта управления» в Т-клетку с химерным антигенным рецептором - это пример простой и эффективной стратегии совмещения собственных и автономных решений клетки (например, обнаружение сигналов болезни) с контролируемыми пользователем из вне. Перегруппировка и расщепление основных частей CAR обеспечивает возможность «включения» и «выключения» химерных антигенных рецепторов. Данная работа также подчеркивает важность разработки оптимизированных биоинертных «пультов управления», таких как небольшие молекулы и свет, вместе с их клеточными компонентами реагирования, в целях повышения точности контролируемой терапии .

Таким образом, правильно дозируя препарат, можно управлять уровнем иммунной активности модифицированных Т-клеток. В частности, благодаря данной технологии можно снизить отрицательные последствия синдрома высвобождения цитокинов. Также иногда нормальные клетки экспрессируют небольшие количества белков, которые являются мишенью для Т-клеток с CAR. Поскольку модифицированные Т-клетки вводят в кровяное русло и они проходят через сердце и легкие, ткани этих органов могут быть повреждены прежде, чем Т-клетки достигнут своих намеченных целей в других частях тела. А с новой технологией Т-клетки будут в «выключенном» состоянии, пока не достигнут цели .

Иммунотерапия с помощью Т-клеток с CAR успешна против рака крови, но, когда дело доходит до твердых опухолей, которые образуются в толстой кишке, молочных железах, мозге и других тканях, модифицированные Т-клетки до сих пор не показывают высокой эффективности. Возможно, метод дистанционного управления Т-клетками позволит разработать более мощные версии химерных антигенных рецепторов, которые позволят Т-клеткам поражать твердые опухоли, при этом не обладая серьезными побочными эффектами.

Литература

Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль ;
Rosenberg S.A., Packard B.S., Aebersold P.M., Solomon D., Topalian S.L., Toy S.T. et al. (1988). Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. A preliminary report . ;
Regalado A. (2015). Biotech’s coming cancer cure . MIT Technology Review ;
Farley P. (2015). ‘Remote control’ of immune cells opens door to safer, more precise cancer therapies . University of California San Francisco ;
Wu C., Roybal K.T., Puchner E.M., Onuffer J., Lim W.A. (2015). Remote control of therapeutic T cells through a small molecule-gated chimeric receptor . Science . 350 , aab4077..

Роль вилочковой железы - основного органа в иммунной системе определилась лишь в 1961 г. благодаря данным R. A. Good и J. F. Miller. Несмотря на наличие многочисленных сведений о роли вилочковой железы в созревании лимфоидной системы, многие стороны этой проблемы, в частности превращение незрелых претимических лимфоидных клеток в иммунокомпетентные Т-клетки со значительной функциональной гетерогенностью, окончательно не выяснены.

Т-клетки, прошедшие через вилочковую железу, приобретают способность реагировать на антигены и митогены (ФГА и КонА), расселяются в тимусзависимых зонах лимфоидных органов (в паракортикальных зонах лимфоузлов, периартериальных фолликулах селезенки) и составляют основную массу рециркулирующего пула в периферической крови с длительным жизненным циклом. Эти клетки получили название тимусзависимых.

Развитие Т-клеток

Внутритимусное развитие обеспечивается различными факторами: специфическим «микроокружением», определяемым стромой вилочковой железы, а также ее гормонами, эпителиальными и мезенхимальными клетками. Из вилочковой железы выделяют ряд активных веществ, отличающихся активностью молекулярной массой, устойчивостью к температурным воздействиям. Среди них описывают тимозин, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор. Эти вещества, в частности тимозин, способствуют превращению Т-клеток в более зрелые формы.

Механизм действия тимозина и других активных веществ на Т-клетки до конца не ясен, полагают, что точкой приложения их является мембрана клеток, а именно аденилатциклазная система. Вероятно, тимозин активизирует ее и повышает концентрацию внутриклеточных цАМФ и цГМФ. Указанные нуклеотиды имеют отношение к процессам клеточного развития. Последние очень сложны, многообразны и требуют еще дальнейшего изучения.

Виды и функции Т-клеток

Среди Т-клеток выделяют несколько субпопуляций, отличающихся кортизолчувствительностью и различием антигенов и рецепторов на их поверхности.

По назначению Т-клетки являются ответственными главным образом за клеточный иммунитет, но по своим функциям они неоднородны. В их составе различают несколько подклассов: клетки, распознающие антиген; клетки-хелперы; клетки-киллеры; клетки-супрессоры; клетки памяти и др. Очень сложным и дискутабельным является вопрос о том, когда происходит деление Т-клеток на различные по функциональному назначению субпопуляции. Неясно, что определяет функциональную направленность развития, происходят ли эти субпопуляции из единого предшественника или различие генетически детерминировано еще на уровне стволовой клетки.

Все субпопуляции Т-клеток составляют около 60-70% всех лимфоцитов; около 25% - В-клетки, или бурсозависимые, прошедшие «обучение» в другом центральном органе иммунитета - фабрициевой сумке (у птиц) или ее аналогах у человека, где приобретают отличительные от Т-клеток свойства. Следует отметить, что длительные поиски этого аналога не привели к успеху. Эту роль отводят различным лимфоидным образованиям - червеобразному отростку, миндалинам, групповым лимфатическим фолликулам кишок, лимфоидным скоплениям в легких и других органах. После созревания В-лимфоциты перемещаются преимущественно в фолликулы селезенки и лимфоузлы.

Большинство антигенов являются тимусзависимыми, поскольку иммунній ответ на них идет с обязательным участием Т-клеток; эти антигены комплексные, имеют несколько антигенных детерминант с различной специфичностью (тканевые, микробные, вирусные).

Механизм антигенного распознавания Т-клетками очень сложен, окончательно не изучен. Основной задачей Т-клеток и их рецепторов является распознавание «своих» и «чужих». антигенов. Этиология клеточных рецепторов Т-клеток, распознающих антигены, окончательно не установлена. Взаимодействие клеточных рецепторов с антигеном является сигналом для начала иммунного ответа и клеточной дифференцировки. Если иммунный ответ идет по типу антитело- образования, то для участия В-клеток и их трансформации в плазмоциты необходимо участие Т-клеток-хелперов (Th). Развитие и клеточных реакций, осуществляемых Т-клетками, происходит также с участием помощников - Т-ампфликаторов (Та).

Очень сложным и до конца не изученным является механизм хелперного действия Т-лимфоцитов (прямой контакт, или выделяемые клетками активные вещества). Активированные Th вырабатывают специфические факторы и через макрофаги активируют В-клетки. Сущность этих факторов до конца не определена. Учитывая, что В-клетки продуцируют различные классы иммуноглобулинов, не исключено существование разных субпопуляций Th для регуляции антителообразования (IgG, IgE).

Gershon в 1969 г. разработал концепцию о супрессорной роли Т-клеток (Т-супрессоры), затем было установлено, что Ts способны регулировать различные фазы иммунного ответа. Роль супрессоров заключается в регуляции уровня и силы специфического иммунного ответа, обеспечении иммунологической толерантности к некоторым тимусзависимым антигенам и к антигенам своих тканей. Ts несут рецепторы к IgG, IgM, действуют через растворимые медиаторы. Природа этих факторов, секретируемых Ts, активно изучается. Нет единого мнения по вопросу о механизмах, индукции Ts (прямой контакт клеток с антигеном или сигналы «обратной связи»).

Значение Ts очень велико, ограничение иммунной реакции не менее важно для организма, чем ее стимуляция. Это особенно касается тех иммунных реакций, которые могут привести к патологии (аутоиммунные болезни, заболевания)

Т-клетки-киллеры осуществляют реакции клеточного иммунитета: цитопатогенное действие при трансплантационном иммунитете, противоопухолевом, некоторых видах инфекций. Субпопуляция киллеров является и эффектором гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

Гетерогенностью Т-клеточной популяции по их функциональным свойствам объясняется чрезвычайно сложное взаимодействие клеток в реакциях организма на антиген.

В настоящее время очевидно, что не только Т-клетки, но и В-клетки также не однородная масса клеток. Для В-клеток характерно наличие на поверхности иммуноглобулинов, обеспечивающих распознавание антигенов, под влиянием которых В-лимфоциты превращаются в плазмоциты, продуцирующие антитела - . Выработка их на большинство антигенов не может осуществляться без взаимодействия с Т-клетками. Клеточная кооперация является необходимым условием для развития иммунного ответа.

Активированные Т-клетки кроме факторов, выделяемых Ts и Th, образуют ряд медиаторов - лимфокинов, которые имеют различные физико-химические свойства. Их роль — вовлечение в иммунный ответ различных клеток - нейтрофильных гранулоцитов, макрофагов, эозинофильных гранулоцитов. Участие этих Т-клеток в иммунном ответе очень важно. Особенно велика роль макрофагов, которые разрушают антиген и переводят его в иммуногенную форму. К макрофагам в настоящее время относят группу клеток, способных к фагоцитозу, прилипающих по стеклу - adherens, фагоцитирующие мононуклеары, тканевые макрофаги и моноциты.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Т-клеточная лимфома относится к группе неходжкинских онкологических патологий, которые поражают лимфатическую систему. Такая гематологическая болезнь в основном проявляется у мужчин преклонного возраста, но может встречаться у женщин. Заболевание имеет эпидернотропное происхождение и характеризуется агрессивным развитием.

Классификация неходжкинских заболеваний

Лимфатическая система человека – это основная защита человека от инфекционных болезней. Главными помощниками в борьбе с вирусами являются лимфоциты.

Эти кровяные элементы делятся на три типа:

Неходжкинские болезни возникают вследствие видоизменения этих клеток, которые способны быстро мутировать и размножаться. В зависимости от названия лейкоцитов, принимающих участие в развитии болезни, лимфомы разделяются на опухоли NK-, В — и Т-клеточные.

Среди В-клеточных неходжкинских новообразований самым распространенной патологией являются:

мантийноклеточная лимфома;
опухоль фолликулярная;
плазмоцитома;
новообразование в маргинальной зоне;
мелкоклеточная лимфома.

NK клеточные опухоли формируются из атипичных NK- лейкоцитов. К новообразованиям вызванным мутацией Т-клеток относятся:

Это различные по структуре и строению заболевания, которые характеризуются разрастанием злокачественных клеток в лимфоретикулярных тканях. Патологический процесс охватывает костный мозг, лимфоузлы, пищеварительную систему, печень и селезенку. Опухоли неходжкинские встречаются намного чаще, чем болезнь Ходжкина.

Характеристика Т-клеточных лимфом

В зависимости от развития болезни различают индолентные и агрессивные неходжкинские лимфомы. Также крайне редко встречается ложное заболевание тканей. Эта болезнь имеет сходство с раковыми опухолями, но является новообразованием гематологического характера.

Индолентные патологии разделяются на несколько подвидов:

Опухоли индолентные – это пассивные новообразования замедленного развития. Агрессивные лимфомы отличаются интенсивностью своего роста. Такое заболевание включает в себя:

синдром Сезари;
агрессивная и первичная периферическую кожная Т-клеточная лимфома;
лимфома предварительна;
экстранодальная опухоль;
взрослый лейкоз.

Иногда пассивные опухоли могут переходить в лимфомы с агрессивным течением заболевания. В других случаях Т-клеточная патология развивается со средней скоростью.

Причины возникновения патологии

До конца причины таких изменений в лимфатической системе не выявлены. Ученые полагают, что основным фактором формирования злокачественных Т-лейкоцитных опухолей является лейкозный человеческий Т-клеточный вирус первого типа. В основном выделяют несколько причин, которые влияют развитие Т-лимфом:

наследственная генетическая предрасположенность;
влияние на организм химических веществ, ультрафиолетовых и радиационных лучей в течение продолжительного времени;
воспалительные процессы в организме;
наследуемый иммунодефицит.

В группе риска люди преклонного возраста. Совокупность всех этих факторов и постоянные стрессы, переутомление организма и неправильное питание могут привести к видоизменениям в клетках тканей. Как результат – образование Т-клеточных лимфом кожи или клеточного периферического новообразования.

Симптоматика и диагностирование заболевания

По признакам развития клеточная Т-лимфома на 4 стадии:

Патология поражает только одну область лимфатических узлов.
Патология возникает только с одной стороны диафрагмы в дух узлах.
Двухстороннее поражение диафрагмы.
Модифицированные клетки разрастаются и распространяются по всей лимфатической системе, воздействуя на жизненно важные человеческие органы.

Заболевание четвертой степени может образовывать метастазы в печени, желудке, почках и костном мозге. Болезнь зачастую появляется вследствие обостренной запущенной патологии.

Симптомы модификации Т-клеток могут быть различные:

высокая степень потливости;
резкая и продолжительная потеря веса;
проблемы в пищеварении;
общая слабость в организме, раздражительность и сонливость;
изменения температуры тела с отклонениями от нормы в одну или другую сторону.

При кожных лимфомах в Т клетках появляются узелки, пятна, сыпи различной формы.

При обнаружении любых признаков видоизменения лейкоцитов необходимо сразу обратится к врачу. В онкологическом центре проводится первичный осмотр онкологом.

Следующий этап диагностики болезни – полная морфология заболевания. Обязательно делается , исследование мочи и выявление в плазменных клетках антител.

Полное обследование пациента при подозрении на Т-лейкоцитные видоизменения включает в себя компьютерную, магнитно-резонансную типографию и ультразвуковое исследование.

Завершающий прогноз лимфомы базируется на комплексном обследовании и зависит от вида поражения. Немедленного лечения требуют агрессивные опухоли. В программу лечения в основном этих новообразований входит химиотерапия и лучевое облучение. Удовлетворительным результатом является положительность ремиссии после лучевой терапии.

Т-клеточные лимфомы со специфическим поражением кожи составляют 75-90% общего количества больных лимфомой кожи. Сведения о частоте возникновения вторичных специфических поражений кожи при Т-клеточных неходжскинских лимфом кожи в литературе отсутствуют.

Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников
Это агрессивная НЛ, развивающаяся из предшественников Т-клеток (лимфобластов). Проявляется обычно быстро растущей опухолью в средостении и/или периферической лимфаденопатией. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи.

Вторичное специфическое поражение кожи характеризуется возникновением крупных узлов, иногда залегающих глубоко в подкожной жировой клетчатке. Высыпания могут носить как распространенный, так и ограниченный характер. Гистология кожи не имеет отличий от В-лимфобластной лимфомы/лейкоза из клеток-предшественников. Наличие кожного поражения ассоциируется с более серьезным прогнозом.

Очаги разрешаются при химиотерапии.

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Это агрессивная неходжскинская лимфома, развивающаяся из пролим-фоцитов. Лейкоцитоз в большинстве случаев превышает 100х109/л. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи, которое встречается у одной трети пациентов с этой лимфомой. Высыпания представлены папулами, бляшками или узлами и похожи на поражения при грибковидном микозе. Гистологическая картина напоминает таковую при шрибковидного микоза и характеризуется эпи-дермотропным инфильтратом, состоящим из малых или среднего размера лимфоцитов, иногда в эпидермисе имеются микроабсцессы Потрие. Поражения кожи разрешаются при химиотерапии.

Лимфома, напоминающая «световую оспу»
Синонимы: гидроа оспенновидно-подобная Т-клеточная лимфома; ангиоцентрическая кожная Т-клеточная лимфома детского возраста.

Определение.

Лимфома, напоминающая «световую оспу» (hydroa vacciniforme) - редкая ВЭБ-положительная T-клеточная лимфома, которая регистрируется преимущественно у детей в Азии (Япония, Китай и др.), Центральной и Южной Америке.

Возраст и пол. В среднем заболевание регистрируется в возрасте 8 лет (в промежутке 1-15 лет). Иногда встречается у взрослых людей.

Клиническая картина. Характеризуется повторяющейся везикулопапулезной сыпью с дальнейшим формированием оспенновидных рубцов, что клинически напоминает световую оспу. У пациентов нередко имеется характерный отек носа, губ и периорбитальной области. Повреждения кожи локализуются, как правило, только на открытых солнцу участках кожного покрова. У большинства пациентов отмечаются лихорадка, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия.

Иммунофенотип. У пациентов опухолевые клетки имеют или супрессорный фенотип (CD8+), или фенотип NK-клеток, у некоторых больных могут быть одновременно оба фенотипа.

Генетика.

Выявляются клоны клеток с перестройками TCR.

Гистология. В эпидермисе, дерме и нередко в подкожной клетчатке определяется фокусное или диффузное расположение лимфоидных инфильтратов, преимущественно периваскулярно. Инфильтраты состоят из малых и средних атипичных лимфоцитов с умеренно бледно окрашенной цитоплазмой.

Дифференцируют с экстранодальной NK/T-кле-точной лимфомой, назальным типом, Т-клеточной панникулитоподобной лимфомой подкожной клетчатки и первичной кожной гамма-дельта Т-клеточной лимфомой.

Течение и прогноз. В большинстве случаев заболевание является агрессивным (треть пациентов умирают в течение 2 лет, в среднем через 5-6 мес после постановки окончательного диагноза). Иногда болезнь имеет индолентное, хроническое течение (длительно без гепатоспленомегалии и генерализованной лимфаденопатии). При наличии у пациентов фенотипа NK-клеток данная лимфома протекает менее агрессивно, чем при супрессорном фенотипе (CD8+). Высокие титры вируса Эбштейна-Барр, связанных антител в сыворотке крови свидетельствуют часто о неблагоприятном прогнозе.

Лечение. Ацикловир, ИФНа, глюкокортикоиды. Химиотерапия используется нечасто, эффективна только у 30% больных, также применяют кетотифен.

Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV-1+)
Это агрессивная неходжскинская лимфома, в этиологии которой играет роль инфицирование человеческим Т-лимфотропным вирусом (HTLV-1). Возможно только вторичное специфическое поражение кожи, которое отмечается часто (более чем в 50% случаев). В 34,7% определяются узлы (возможно изъязвление), в 22,6% - пятна, в 19,4% - папулы, встречаются крупные бляшки. Очаги могут быть единичными или множественными. Гистология: в верхних и средних слоях дермы перива-скулярные или диффузные инфильтраты из крупных атипичных лимфоцитов, эпидермис обычно не затронут; иногда инфильтраты в дерме плотные, а в эпидермисе встречаются микроабсцессы Потрие. Очаги разрешаются при полихимиотерапии.

Экстранодальная НК/Т-клеточная лимфома, назальный тип
Это агрессивная неходжскинская лимфома, развивающаяся из неопластических аналогов так называемых НК-подобных Т-лимфоцитов, которые характеризуются экспрессией на их поверхности CD56-антигенов. Наиболее часто поражаются область носа, нёбо, кожа, легкие и центральная нервная система. При возникновении очагов на коже и слизистых клиническая картина болезни может напоминать гранулематоз Вегенера. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи, которое встречается часто. Появляются бляшки, или быстрорастущие узлы, или четко ограниченные участки кожи, ярко-синюшной окраски, размером до 2-3 см в диаметре, напоминающие по цвету гематомы или крупные фурункулы в стадии инфильтрации, чаще на конечностях.

В терминальном периоде возникают новые образования в большом количестве, которые изъязвляются. При полихимиотерапии очаги регрессируют. При разрешении ярко-синюшная окраска узлов приобретает бурый оттенок. При гистологическом исследовании кожи опухолевый инфильтрат состоит из малых лимфоцитов с круглыми или расщепленными ядрами и атипичных лимфоидных клеток малых и больших размеров. На препаратах, окрашенных по методу Гимзы, в цитоплазме крупных клеток различимы азурофильные гранулы. Опухолевые клетки нередко инфильтрируют сосуды с последующим их разрушением и зональным некрозом. Очаги разрешаются при химиотерапии.

Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки
Это агрессивная неходжскинская лимфома, при которой опухолевый клон развивается в подкожной жировой клетчатке.

Симптомы. Заболевают обычно взрослые люди. Пациенты могут иметь эозинофилию, зуд и гемофаго-цитарный синдром. Поражаются ЛУ, кожа, гиподерма, печень, селезенка и другие органы. Отмечаются лихорадка, слабость, потеря массы тела. Очаги поражения представлены множественными или одиночными узлами либо бляшками с преимущественной локализацией на конечностях и животе, реже - на туловище и голове. Клинически заболевание похоже на изъязвляющийся геморрагический панникулит или острую узловатую эритему.

Гистология. Гистологические признаки укладываются в модель лобулярного панникулита. Имеются плотные очаговые или диффузные инфильтраты в подкожной жировой клетчатке. Они состоят из малых, средних или больших лимфоидных клеток с выраженным плеоморфизмом ядер, а также макрофагов, содержащих опухолевые лимфоциты и фрагменты их ядер. Характерно расположение опухолевых клеток вокруг липоцитов в виде колец. Иногда наблюдается эритрофагоцитоз. В нижней части дермы опухолевые клетки образуют скопления вокруг сосудов глубокой сети.

Иммунофенотип. Описаны варианты этой лимфомы с супрессорным (CD2+, CD3+, CD4-, CD5+, CD8+, CD43+, CD56-, TIA-1+) и хелперным фенотипом (CD3+,CD4+, CD8-, TIA-1-, CD56-). Описаны опухоли с реаранжировкой генов, кодирующих β-цепь TCR.

Дифференцируют с узловатой эритемой, узловатым васкулитом и неходжскинская лимфома с поражением гиподермы. При узловатой эритеме воспалительная лимфоцитар-ная инфильтрация подкожной клетчатки наиболее выражена в областях фиброзных перегородок, тогда как дольки жировой ткани инфильтрированы слабо. Очаги некроза обычно отсутствуют, а у инфильтрирующих лимфоцитов нет признаков атипии. Иногда при узловатой эритеме в инфильтратах присутствуют гистиоциты и гигантские клетки; крупные клетки бобовидной формы отсутствуют. Сложнее отличить эту лимфому от узловатого васкулита, при котором обнаруживают зоны некроза. Обычно они окружены формирующими гранулему клетками; гистологическаякартина напоминает таковую при поражении туберкулезом. При узловатом васкулите в инфильтрате обычно присутствуют как гистиоциты (в том числе многоядерные), так и нейтрофилы. Чаще всего есть признаки васкулита. Отсутствуют атипия лимфоцитов и некроз значительной части инфильтрирующих клеток.

Течение и прогноз. Пятилетняя выживаемость 80%. Средняя продолжительность жизни - 2 года после установления диагноза. Больные с опухолевым фенотипом CD3+, CD4+, CD8-, TIA-1-, CD56-, TCRa/β+ имеют несколько лучший прогноз по сравнению с пациентами, у которых фенотип CD3+, CD4-, CD8-, CD56+/-, TCRγ/δ+.

Лечение. полихимиотерапия, лучевая терапия, системная стероидная терапия.

Грибовидный микоз
Это гетерогенная группа Т-клеточных лимфом кожи, у которых опухолевый инфильтрат состоит преимущественно из мелких и средних клеток, имеющих в большинстве случаев церебриформные ядра и фенотип зрелых лимфо цитовхелперов (CD4+).

Частота. От всех неходжскинских лимфом - 1 и 50% среди лимфом кожи и 65% всех Т-клеточных лимфом кожи. Заболеваемость грибковидным микозе в мире составляет 6-7 случаев на 1 млн населения в год.

Возраст и пол. Средний возраст в дебюте болезни - 49±14,3 лет. Грибковидный микоз может также поражать детей и подростков (1% случаев). Соотношение мужчин и женщин - 2:1.

Симптомы. Часто возникают множественные очаги на туловище и нижних конечностях. В крови нередко эозинофилия, скорось оседания эритроцитов более 30 мм/ч, повышение β2-микроглобулина и лактатдегидрогеназ (характеризуют активность грибковидного микоза). В терминальном периоде - нормо-или гипохромная анемия. Увеличиваются периферические ЛУ, в начале, как правило, подмышечные и паховые. Гистологические изменения в них могут быть реактивными и опухолевыми. В ранних стадиях гибковидного микоза они почти всегда реактивные и соответствуют так называемому дерматопатическому лимфадениту.

Специфическое поражение ЛУ, гистологически доказанное, выявляется, как правило, на IV стадии болезни при их увеличении более 2 см или наличии конгломератов. В зависимости от характера поражения кожи, течения болезни и некоторых гистологических особенностей выделяют следующие формы грибковидного микоза: классическую, пойкилодермическую, фолликулотропную, эритродермическую, синдром гранулематозной «вялой» кожи, педжетоидный ретикулез.

Описывают и другие формы грибковидного микоза: буллезную, ихтиозиформную, гипо- и гиперпигментную, подобную центробежной эритеме, псориазиформную, моноочаговую. Они имеют морфоиммуногистохимические признаки классической формы грибковидного микоза, встречаются крайне редко, поэтому их не выделяются отдельно.Гистология. В дерме очаговые или полосовид-ные инфильтраты, состоящие из малых лимфоцитов с церебриформными ядрами, которые проникают в эпидермис диффузно или с образованием микроабсцессов Потрие. Среди атипичных гистологических форм выделяют спонгиотический, пустулезный, буллезный, гранулематозный, фолликулотропный и сиринготропный варианты.

Иммунофенотип. Всегда выявляются CD4+ опухолевые клетки, а также CD7+, CD45+, CD45RO+, CD2+, CD3+, CD5+, редко CD8+, CD4-. Часто отмечается демонстрация аберрантного фенотипа (т. е. потеря пан-Т-клеточных антигенов CD2, CD3, CD5, CD7). В 10% случаев - экспрессия цитотоксических протеинов (T-cell intracellular antigen-1 - TIA-1, гранзим В) опухолевыми Т-лимфоцитами.

Генетика. Обнаруживается клональная перестройка генов, кодирующих β- и/или γ-цепь TCR, специфические хромосомные транслокации пока не выявлены.

Диагноз ставят на основании клинической картины и морфоиммуногистохимических результатов исследования. Диагностический период - чаще 5-6 лет.

Дифференцируют с доброкачественными болезнями кожи: экзематиды, экзема, бляшечный парап-сориаз, склеродермия, псориаз и др. Наибольшую трудность вызывает дифференциальная диагностика между начальными стадиями грибковидного микоза и мелко- и крупнобляшечным парапсориазами. Крупнобляшечный парапсориаз может трансформироваться в грибковыдный микоз.

Течение и прогноз. У пациентов с ранними стадиями (IA, IB, IIA; см. табл. 36.1) средняя выживаемость равна 12 годам, с поздними стадиями (IIB, III, IIIA, IIIB, IVA1, IVA2, IVB; см. табл. 36.1) (без поражения внутренних органов) - 5 лет, с вовлечением внутренних органов - меньше 2,5 лет. Прогноз у пациентов с узлами хуже, чем у пациентов с эритродермией. Пациенты со стадиями IB/IIA, имеющие фолликулярную форму грибковидного микоза, или пациенты с очень толстыми бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии, что необходимо учитывать при назначении лечения.

Плохой прогностический признак - наличие множественных узлов, возникновение крупноклеточной трансформации, снижение количества CD8+-Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови и потеря лимфоцитами маркера CD7. Средняя продолжительность жизни - 207,0±170,6 мес. Пятилетняя выживаемость с I стадией 90%, 10-летняя выживаемость с Т2 - 60%, с Т3 - 40%, с Т4 - 40%. Двухлетняя выживаемость с IV стадией - 50%. Причины смерти - прогрессирование грибковидного микоза, вторичные инфекции (разрушение барьера, создаваемого нормальной кожей), тромбоэмболия легочной артерии.

Лечение зависит от стадии грибковидного микоза. Согласно пересмотренной для ГМ/СС TNM-классификации 2007 г., стадии грибковидного микоза принято условно разделять на ранние (IA, IB, IIA) и поздние (IIB, III, IIIA, IIIB, IVA1, IVA2, IVB). Определение эффективности лечения проводится согласно рекомендациям ISCL-EORTC-USCLC 2011 г.

Терапия ранних стадий (IA-IIA) ГМ. Предпочитаемым лечением первой линии является наружная терапия. Для пациентов в IA стадии с небольшими очагами поражения кожи допускается тактика «наблюдай и жди» под строгим наблюдением врача. У пациентов с IA, IB и IIA стадиями используются следующие виды наружной терапии.

1. Топические глюкокортикоиды наносятся на поверхность высыпаний 2 раза в день до полного разрешения, но желательно не более 2 нед с последующим 2-недельным перерывом и применением в этот период наружно кремов-эмольянтов, восстанавливающих липидную пленку.
2. Узковолновое ультрафиолетовое облучение спектра В (311 нм). Облучение проводится 2-5 раз в неделю. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек. При расположении опухолевых инфильтратов глубоко в дерме (толстые бляшки и узлы) данный вид терапии неэффективен. Выраженных побочных эффектов нет.
3. Тотальное облучение кожи проводится пациентам с распространенными высыпаниями и может назначаться как терапия первой или второй линии больных с Т2 и Т3 стадиями с отсутствием эффекта от топической терапии. Тотальное облучение кожи проводится с использованием нескольких (чаще всего шести) электронных полей (переднее, заднее, правое и левое передние косые поля, правые и левые задние косые поля). Во время лечения экранируются глаза и ногти, разовая очаговая доза в классическом фракционировании лучевой терапии 1-1,2-1,5 Гр, суммарная очаговая доза 30-40 Гр. Длительность полного курса может составлять до 3 мес. Тотальное облучение кожи ведет к полной ремиссии у 80-95% пациентов. Частота рецидивов выше на поздних стадиях грибковидного микоза. Большинство рецидивов возникают в первый год после завершения терапии, а через 3 года рецидивы очень редки. Возможны лучевые повреждения: эритема кожи, частичная или полная алопеция, дистрофия ногтей, атрофия потовых желез и кожи в целом. У большинства больных эти явления обратимы (
Рецидивы и последующее наблюдение. При рецидиве или прогрессировании грибковидного микоза выполняют повторную биопсию кожи для исключения крупноклеточнойтрансформации, при необходимости - повторное стадирование. Тактика лечения рецидивов также базируется на определении стадии заболевания, учитывается развитие резистентности к предыдущим видам терапии. Больные грибковидным микозом должны проходить регулярные обследования: при ранней стадии грибковидного микоза - ежегодно (физикальный осмотр с картированием кожи, рентгенография органов грудной клетки и УЗИ периферических ЛУ); при поздней стадии грибковидного микоза - каждые 6 мес (физикальное обследование с картированием кожи, УЗИ периферических ЛУ, компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза).