Цитостатическая мазь. Общие побочные действия

В медицинской практике особое место занимают аутоиммунные заболевания. Их вызывают специфические антитела, действие которых направлено на здоровые клетки организма. Вследствие разрушения нормальных тканей возникает воспалительный процесс. Цитостатики почти четверть века помогают бороться с аутоиммунными патологиями. Они востребованы в онкологии, дерматовенерологии, стоматологии и других отраслях медицины.

Что такое цитостатики

Группа лекарственных средств, действие которых направлено на подавление роста, развития и деления клеток, называют цитостатиками. Они препятствуют формированию новообразований, характеризующихся высокой клеточной активностью, в том числе злокачественных. Цитостатические препараты назначают пациентам при устойчивости к обычным видам терапевтического воздействия. Это объясняется высокой биологической активностью лекарств. Они выпускаются в форме таблеток, капсул, входят в состав растворов для внутривенных инъекций. Известны цитостатические мази.

Показания к назначению

Лечение злокачественных новообразований, которые характеризуются интенсивным, неконтролируемым ростом – основная область применения цитостатиков. С их помощью проводится химиотерапия раковой опухоли и замедляется образование тканей костного мозга. Быстро делящиеся клетки очень чувствительны к действию цитостатических препаратов. Меньшей скоростью деления отличаются клетки слизистых оболочек, эпителия органов желудочно-кишечного тракта, кожи, волос , поэтому на лекарства этой группы названные структуры реагируют в меньшей степени.

Показаниями для применения чаще становятся такие болезни как:

рак на ранних стадиях;
лейкемия (злокачественное заболевание кроветворной системы);
лимфомы (патология лимфатической ткани, которая характеризуется увеличением лимфатических узлов и поражением внутренних органов);
хорионэпителиома матки (злокачественная опухоль, возникающая из зародышевых тканей, встречается у женщин детородного возраста);
саркомы (злокачественные опухоли, возникающие на основе незрелой соединительной ткани);
миелома (злокачественное новообразование из клеток, продуцирующих антитела);
амилоидоз (нарушение белкового обмена, в результате чего в тканях откладывается белково-полисахаридный комплекс – амилоид);
плазмоцитома (злокачественное заболевание крови);
болезнь Франклина (генетическая патология иммунной системы);
ревматоидный, реактивный, псориатический артрит (виды поражения суставов аутоиммунного происхождения);
ревматизм (воспалительное заболевание соединительной ткани);
системная склеродермия (аутоиммунное заболевание соединительной ткани, поражающее кожу, опорно-двигательную систему, сосуды, внутренние органы, в основе поражений – нарушение микроциркуляции, тяжелое воспаление);
системные васкулиты (заболевания, связанные с патологическим изменением стенок кровеносных сосудов);
тяжелые проявления аллергии.

Механизм действия

За счет активного воздействия на ферменты и ДНК (носитель наследственной информации) цитостатики работают на угнетение или торможение клеточной пролиферации (деление), вызывают гибель клеток опухоли . Структуры с измененным наследственным материалом нарушают секрецию (образование) гормонов и метаболизм, но это самый эффективный метод избежать рецидивов опухоли. Лекарства отличаются химической активностью и по-разному действуют на обменные процессы в организме. Врач назначает их индивидуально.

Классификация

На основе результатов анализов врач назначает лекарственное средство определенной цитостатической группы. Их классифицируют следующим образом:

Название цитостатической группы	Фармакологическое действие	Препараты
Алкилирующие	Повреждают ДНК быстро делящихся клеток. Обладают высокой терапевтической эффективностью, но пациентами переносятся тяжело, последствия приема – патологии печени и почек	Бусульфан, Треосульфан, Тиотепа, Нимустин, Ломустин, Кармустин, Мюстофоран, Стрептозотоцин, Хлорамбуцил, Ифосфамид, Бендамустин, Циклофосфамид, Мелфалан, Трофосфамид, Дипин, Миелосан, Цисплатин
Цитостатики растительного происхождения	Повреждают ДНК клеток злокачественных новообразований. Имеют побочные действия неврологического характера и другие	Тенипозид, Этопозид, Виндезин, Винкристин, Винбластин, Цитарабин, Капецитабин
Антиметаболиты	Угнетают синтез веществ, из которых формируется раковая опухоль (антагонисты фолиевой кислоты, пурина, пиримидина). Приводят к некрозу (омертвению) злокачественной ткани, ремиссии онкологического заболевания	Азатиоприн, Метотрексат, Зексат, Имуран, Методжект, Метортрит
Антибиотики	Воздействую на определенные типы опухолей, нарушают ДНК-зависимый синтез, проявляют антимикробное действие. Кардиотоксичны, угнетают функции лимфы, костного мозга	Доксорубицин, Даунорубицин, Эпирубицин, Идарубицин, Митомицин, Пликамицин, Дактиномицин
	Блокируют синтез гормонов (андрогенов, эстрогенов), стимулирующих развитие раковой опухоли, нормализуют естественный гормональный баланс	Бикалутамид, Флутамид, Мегестрола ацетат, Полиэстрадиол, Фосфэстрол, Торемифен, Тамоксифен, Ралоксифен, Анастрозол, Трипторелин
Моноклональные антитела	Искусственно созданные антитела (специфические белки), направленные на уничтожение злокачественной опухоли	Трастузумаб, Эдерколомаб, Ритуксимаб

Часто назначаемые цитостатики

Состояние пациента, диагноз определяет выбор определенного цитостатика. Это сильнодействующие средства, поэтому их назначает только лечащий врач. Цитостатическая терапия включает большое количество лекарственных средств. К часто назначаемым цитостатикам относятся:

Азатиоприн. Иммунодепрессивное средство. Препарат угнетает реакцию несовместимых тканей. Его применяют при пересадке донорских органов и тканей, системных заболеваниях (псориаз, красная волчанка, ревматоидный артрит и другие). Противопоказанием является печеночная недостаточность, детский возраст, гиперчувствительность к компонентам лекарственного средства.
Дипин. Угнетает развитие злокачественных тканей. Назначают при хроническом лимфолейкозе, опухоли гортани, гипернефроидном раке почки. Лекарственное средство противопоказано при других формах лимфолейкоза, анемии, почечной, печеночной недостаточности, гиперчувствительности.
Миелосан. Фармпрепарат замедляет процесс формирования форменных элементов крови. При соблюдении дозировки хорошо переносится пациентами, не вызывает ярко выраженных побочных эффектов. Назначается при хроническом миелолейкозе, миелофиброзе, в период подготовки к пересадке костного мозга.
Бусульфан. Лечебное средство обладает бактерицидным, цитотоксическим, мутагенным действием. Назначают при злокачественных заболеваниях крови. Побочные эффекты наблюдаются со стороны всех физиологических систем организма. К противопоказаниям относятся тромбоцитопения (плохая свертываемость крови из-за недостаточного количества тромбоцитов), детский возраст, состояние после облучения и химиотерапии.
Цисплатин. Действующее вещество проникает в клетку опухоли, изменяет структуру ДНК и нарушает ее функции, оказывает иммунодепрессивное влияние. Препарат назначают при раковых опухолях органов мочеполовой, опорно-двигательной, пищеварительной, дыхательной системы. К противопоказаниям относятся беременность, повышенная чувствительность, снижение слуха, дисфункция почек.
Метотрексат. Представляет современное поколение цитостатиков. Щадяще действуют на нормальные ткани (особенно структуры костного мозга) при выраженном иммунодепрессивном эффекте. Лекарственное средство активно даже в небольшой дозировке.
Проспидин. Имеет широкий спектр терапевтического действия, малотоксичен в отношении здоровых клеток. Обладает противовоспалительным эффектом. Назначается в качестве усиления лучевой терапии. Показаниями к применению являются злокачественные новообразования гортани, сетчатки глаза, кожи.
Циклофосфан. Современный противоопухолевый препарат. Обладает сильным иммунодепрессивным воздействием. Угнетает органы кроветворения. Применяется для лечения аутоиммунных заболеваний.
Хлорбутин. Показаниями к применению являются патологии лимфоидной ткани, рак молочной железы, яичников. Оказывает щадящее действие на организм, хорошо переносится пациентами.

Правила приема

Цитостатики угнетают работу иммунной системы, во время лечения пациент особенно восприимчив к инфекциям. Большинство фармпрепаратов тяжело переносится больными, поэтому необходимо избегать любой дополнительной нагрузки на организм. Во время цитостатической терапии следует придерживаться правил:

Не появляться в местах большого скопления людей.
В общественных заведениях носить защитную марлевую повязку, пользоваться противовирусными средствами местного действия.
Избегать переохлаждения.
Принимать лекарственные средства во время или после приема пищи.
Категорически запрещено употреблять алкогольные напитки.
При первых симптомах недомогания обращаться к врачу.

Побочные эффекты

Механизм действия цитостатических препаратов на здоровые ткани подобен действию на раковые клетки. Все лекарства этой группы вызывают побочные эффекты. Интенсивность их проявления зависит от состояния пациента, его индивидуальных особенностей и ряда нюансов:

вида лекарственного средства;
концентрации действующего вещества;
схемы и способа введения препарата;
предшествующих терапевтических мероприятий.

Проявление побочных эффектов связано с химическими свойствами цитостатических средств. Общими реакциями организма на цитостатики являются:

угнетение кроветворения (гемопоэза);
развитие стоматита;
расстройство пищеварения;
выпадение волос;
аллергические реакции;
сердечная недостаточность;
снижение концентрации гемоглобина (анемия);
поражение микроскопических структур почек;
возникновение венозных патологий (флебиты, флебосклероз и другие);
у женщин нарушается менструальный цикл;
астения (истощение организма);
общая слабость;
головные боли;
озноб, лихорадка.

Высокая концентрация цитостатиков, передозировка приводит к анорексии, вызывает тошноту, рвоту, диарею, воспаление желудка и тонкого кишечника, нарушает работу печени. Цитостатическая терапия негативно влияет на клетки костного мозга, снижается скорость их обновления, что сказывается на кроветворении. Внешне это выражается в бледности кожных покровов, плохом самочувствии. Под действием цитостатиков появляются трещины, язвы, воспаления слизистых оболочек, увеличивается риск заражения болезнетворными микроорганизмами.

Курс дополнительных фармакологических препаратов помогает снизить проявление побочных реакций, не снижая терапевтического эффекта. Они избавляют от рвотного рефлекса и помогают сохранить работоспособность в течение дня. Препараты принимают с утра. В течение дня необходимо выпивать не менее 1,5-2 литров чистой воды – это снижает раздражающее действие цитостатиков на органы мочевыделительной системы , снижает количество бактерий в ротовой полости. В ходе цитостатической терапии практикуют переливание крови, искусственно повышают уровень гемоглобина.

Противопоказания

Учитывая агрессивное действие цитостатиков на организм, они назначаются не всем пациентам. Например, для лечения пациентов преклонного возраста лекарственные средства этой группы не применяются. Лекарства противопоказаны при следующих патологиях:

индивидуальная непереносимость компонентов;
угнетение деятельности костного мозга;
инфекционные заболевания (ветряная оспа, лишай опоясывающий и другие);
патологии печени, почек, сердечно-сосудистой системы;
подагра (метаболическое заболевание, связанное с избыточным распадом белков, образованием большого количества мочевой кислоты и неспособностью почек ее выводить);
сахарный диабет и другие болезни обмена веществ;
язвы органов пищеварительной системы;
иммунодефицит;
крайнее истощение организма;
беременность, лактация.

Цена

Цитостатики относятся к сильнодействующим фармсредствам, поэтому отпускаются в аптеках по рецепту врача. В цитостатической терапии часто используются:

Название препарата	Лекарственная форма	Средняя стоимость в рублях
Азатиоприн	Таблетки 50 штук
Метотрексат	Таблетки 50 штук
	Концентрат для приготовления инфузий 500 мг
	Наполненный шприц с иглой 10 мг
Проспидин	Порошок в ампулах, 10 штук по 0,1 г
Циклофосфан	Порошок для инъекций, флакон 200 мг
Хлорбутин	Таблетки 100 штук

Видео

Цитостатики - препараты, которые замедляют процесс деления клеток. Поддержание жизнедеятельности организма основано на способности его клеток делиться, при этом новые клетки занимают место старых, а старые, соответственно, умирают. Скорость этого процесса определена биологически таким образом, чтобы в организме поддерживался строгий баланс клеток, при этом примечательно, что в каждом органе метаболический процесс протекает с различной скоростью.

Но иногда скорость деления клеток становится слишком большой, старые клетки не успевают отмирать. Так происходит формирование новообразований, иначе говоря - опухолей. Именно в это время становится актуальным вопрос, о том цитостатики - что это такое и как они могут помочь в терапии онкозаболеваний. И для того чтобы ответить на него, необходимо рассмотреть все аспекты этой группы препаратов.

Цитостатики и онкология

Чаще всего в медицинской практике применение цитостатиков происходит в области онкологии, для того чтобы замедлить рост опухоли. Во время лечения препарат оказывает влияние на все клетки организма, поэтому замедление метаболизма происходит во всех тканях. Но только в злокачественных новообразованиях эффект цитостатиков выражается в полном объеме, замедляя скорость прогрессирования онкологии.

Цитостатики и аутоиммунные процессы

Также цитостатики используются при терапии аутоиммунных заболеваний, когда в результате патологической активности иммунной системы антитела уничтожают не антигены, проникающие в организм, а клетки собственных тканей. Цитостатики воздействуют на костный мозг, снижая активность иммунитета, в результате чего заболевание имеет возможность перейти в стадию ремиссии.

Таким образом, цитостатики применяются при следующих заболеваниях:

злокачественные онкологические опухоли на ранних стадиях;
лимфома;
лейкоз;
системная красная волчанка;
артрит;
васкулит;
синдром Шегрена;
склеродермия.

Рассмотрев показания к приему препарата и механизм его воздействия на организм, становится понятным, как работают цитостатики, что это такое, и в каких случаях их нужно использовать.

Виды цитостатиков

Цитостатики, список которых приводится ниже, не исчерпываются данными категориями, но принято выделять именно эти 6 категорий препаратов.

1. Алкилирующие цитостатики - препараты, обладающие способностью повреждать ДНК клеток, которые отличаются высокой скоростью деления. Несмотря на высокую степень эффективности, препараты тяжело переносятся пациентами, среди последствий курса лечения часто выступают патологии печени и почек как главных фильтрационных систем организма. К подобным средствам относятся:

хлорэтиламины;
производные нитромочевины;
алкилсульфаты;
этиленимины.

2. Алкалоиды-цитостатики растительного происхождения - препараты аналогичного действия, но с натуральным составом:

таксаны;
винкаалкалоиды;
подофиллотоксины.

3. Цитостатики-антиметаболиты - препараты, которые ингибируют вещества, участвующие в процессе формирования опухоли, тем самым останавливая ее рост:

антагонисты фолиевой кислоты;
антагонисты пурина;
антагонисты пиримидина.

4.Цитостатики-антибиотики - противомикробные препараты с противоопухолевым действием:

антрациклины.

5. Цитостатики-гормоны - противоопухолевые препараты, уменьшающие выработку определенных гормонов.

прогестины;
антиэстрогены;
эстрогены;
антиандрогены;
ингибиторы ароматазы.

6. Моноклональные антитела - искусственно созданные антитела, идентичные настоящим, направленные против определенных клеток, в данном случае - опухолей.

Препараты

Цитостатики, список препаратов которых представлен ниже, выписываются только по рецепту врача и принимаются только по строгим показаниям:

"Циклофосфамид";
"Тамоксифен";
"Флутамид";
"Сульфасалазин";
"Хлорамбуцил";
"Азатиоприн";
"Темозоломид";
"Гидроксихлорохин";
"Метотрексат".

Перечень препаратов, подходящих под определение «цитостатики», очень широк, но данные препараты назначаются врачами чаще всего. Препараты подбираются пациенту индивидуально очень тщательно, при этом врач объясняет пациенту, какие побочные действия вызывают цитостатики, что это такое и можно ли их избежать.

Побочные действия

Процесс диагностики должен подтвердить наличие у человека серьезного заболевания, для терапии которого требуются цитостатики. Побочные эффекты от этих препаратов выражены очень ярко, они не только тяжело переносятся пациентами, но и несут в себе опасность для здоровья человека. Иными словами, прием цитостатиков - это всегда колоссальный риск, но при онкологии и аутоиммунных заболеваниях риск от отсутствия лечения выше, чем риск от возможных побочных эффектов препарата.

Главным побочным эффектом цитостатиков является его негативное действие на костный мозг, а следовательно на всю кроветворную систему. При длительном применении, которое обычно требуется и при терапии онкологических новообразований, и при аутоиммунных процессах, возможно даже развитие лейкемии.

Но даже в том случае, если рака крови удастся избежать, изменения состава крови неминуемо отразятся на работе всех систем. Если повышается вязкость крови, страдают почки, так как на мембраны гломерул ложится большая нагрузка, в результате чего они могут повреждаться.

Во время приема цитостатиков стоит быть готовым к перманентному плохому самочувствию. Пациенты, прошедшие через курс лечения препаратами этой группы, отмечают постоянно чувство слабости, сонливости, невозможности сконцентрироваться на задаче. В число распространенных жалоб входит головная боль, которая присутствует постоянно и с трудом устраняется анальгетиками.

Женщины в период лечения обычно сталкиваются с нарушениями менструального цикла и невозможностью зачать ребенка.

Расстройства пищеварительной системы проявляются в виде тошноты и диареи. Часто это становится причиной естественного желания человека ограничить свой рацион и сократить количество употребляемой пищи, что, в свою очередь, приводит к анорексии.

Не опасным для здоровья, но неприятным последствием приема цитостатиков является выпадение волос на голове и теле. После прекращения курса, как правило, рост волос возобновляется.

Исходя из этого, можно подчеркнуть, что ответ на вопрос о том, цитостатики - что это такое, содержит в себе информацию не только о пользе данного типа препаратов, но и о высоком риске для здоровья и самочувствия во время его применения.

Правила приема цитостатиков

Важно понимать, что цитостатик оказывает непосредственное влияние на деятельность иммунной системы, угнетая ее. Поэтому во время курса человек становится восприимчивым к любой инфекции.

Для того чтобы не допустить заражения, необходимо соблюдать все меры безопасности: не появляться в местах большого скопления народа, носить защитную марлевую повязку и пользоваться местными средствами противовирусной защиты (оксолиновая мазь), избегать переохлаждения. Если заражение респираторной инфекцией все же произошло, нужно незамедлительно обратиться к врачу.

Как уменьшить побочные эффекты?

Современная медицина дает возможность максимально сократить выраженность побочных эффектов, возникающих на фоне приема цитостатиков. Специальные препараты, блокирующие рвотный рефлекс в мозге, дают возможность сохранять нормальное самочувствие и работоспособность на фоне лечения.

Как правило, таблетка принимается рано утром, после чего рекомендуется увеличить питьевой режим до 2 литров воды в сутки. Цитостатики преимущественно выводятся почками, поэтому их частицы могут оседать на тканях мочевого пузыря, оказывая раздражающее действие. Большое количество выпиваемой жидкости и частое опорожнение мочевого пузыря дает возможность сократить выраженность побочного действия цитостатиков на мочевой пузырь. Особенно важно тщательно опорожнить мочевой пузырь перед сном.

Обследования во время лечения

Прием цитостатиков требует регулярного обследования организма. Не реже чем раз в месяц пациент должен сдавать анализы, показывающие эффективность работы почек, печени, кроветворной системы:

клинический анализ крови;
биохимический анализ крови на уровень креатинина, АЛТ и АСТ;
полный анализ мочи;
показатель СРБ.

Таким образом, зная всю актуальную информацию о том, для чего нужны цитостатики, что это такое, какие виды препаратов бывают и как правильно его принимать, можно рассчитывать на благоприятный прогноз терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний.

Все противоопухолевые препараты по механизму действия, химическому строению и источнику получения могут быть разделены на алкилирующие соединения, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики , препараты растительного происхождения, ферменты и группа разных препаратов (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Классификация противоопухолевых препаратов (ВОЗ).

Алкилирующие препараты

В основе биологического действия всей группы (табл. 9.6) лежит реакция - связывание алкильной (метильной) группы цитостатика с нуклеофильными группами ДНК и белков с последующими разрывами полинуклеотидных цепей.

Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям их функций в процессах, репликации и транскрипции и, в конечном итоге, - к несбалансированному росту и гибели опухолевых клеток. Все без исключения алкилирующие средства являются общими ядами для клетки, с преимущественно фазонеслецифическим действием.

Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местно-раздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличается между собой по спектру влияния на опухоли, а также побочным эффектам, хотя все они угнетают кроветворение, а в отдаленные сроки и при длительном применении многие из них могут вызывать вторичные опухоли.

К алкилирующим соединениям относят также проспидин, который уменьшает ионную проницаемость плазматических мембран и изменяет активность мембраносвязанных ферментов. Считается, что избирательность его действия определяется различиями в структуре и функциях плазматических мембран опухолевых и нормальных клеток.

Препараты группы нитрозомочевины также являются алкилирующими агентами, которые связывают основания и фосфаты ДНК, приводя к разрывам и сшивкам ее молекулы в опухолевых и нормальных клетках. За счет высокой растворимости в липидах производные нитрозомочевины проникают через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает их широкое применение в лечении первичных и метастатических злокачественных опухолей головного мозга.

Препараты имеют довольно широкий спектр действия, но и высокую токсичность. Среди производных III поколения получены новые высокоактивные, но менее токсичные, соединения. Среди них наибольший интерес представляет фотемустин (мюстофоран), обладающий высокой скоростью проникновения в клетку и через гематоэнцефалический барьер.

Фотемустин наиболее эффективен при диссеминированной меланоме и, в частности, при метастазах ее в мозг, при первичных опухолях головного мозга (глиомах) и их рецидивах после операции и/или лучевой терапии.

Антиметаболиты являются структурными аналогами «натуральных» компонентов (метаболитов) нуклеиновых кислот (пуриновые И пиримидиновые аналоги). Вступая в конкурентные отношения с нормальными метаболитами, они нарушают синтез ДНК и РНК. Многие метаболиты обладают S-фазовой специфичностью и либо ингибируют ферменты синтеза нуклеиновых кислот, либо нарушают структуру ДНК при встраивании аналога.

Из пиримидиновых антиметаболитов наиболее широко используется аналог тимина 5-фторурацил (5ФУ) . Другой препарат этой группы - фторафур рассматривается как транспортная форма 5ФУ. В отличие от 5ФУ, фторафур дольше находится в организме, менее токсичен, лучше растворим в липидах. поэтому проникает через гематоэнцефалический барьер и используется при опухолях головного мозга.

Пиримидиновые антиметаболиты широко применяются при лечении опухолей желудочно-кишечного тракта и молочной железы. Среди пиримидиновых антиферментных аналогов наиболее известен цитарабин (цитозар) Ферментом-мишенью для него является ДНК-полимераза и поэтому чувствительность клеток к цитарабину максимальна в S-фазе (блокирует переход из G1 в фазу S и вызывает острую S-фазную гибель клеток).

При небольших дозах цитарабин вызывает лишь временный блок синтеза ДНК в S-фазных клетках, что позволяет использовать его в таких дозах для «синхронизации» опухолевых клеток и повышения их чувствительности к другим циклозависимым препаратам.

Вероятно, именно при небольших повреждениях ДНК реализуется способность цитарабина стимулировать апоптоз в злокачественных клетках. Среди пиримидиновых антиметаболитов наиболее перспективным считается гемцитабин (гемзар), который эффективнее других подавляет синтез ДНК.

К пуриновым антиметаболитам относится 6-меркаптопурин. Он отличается от естественных метаболитов тем, что атом кислорода в нем замещен серой. Этот препарат тормозит синтеза пуринов de novo в опухолях, а также включаются в нуклеиновые кислоты и нарушает их функцию, что ведет к гибели опухолевых клеток.

Главный недостаток этого антиметаболита - способность вызывать развитие лекарственной резистентности опухолевых клеток при повторных курсах лечения. Из группы пуриноеых антиметаболитов в клиническую практику введены три новых препарата: флударабин, кладрибин и пентостатин. Флударабин ингибирует синтез ДНК и в первую очередь повреждает клетки, находящиеся между G1 и G-фазой.

Кладрибин является аденозиновым антиметаболитом, включается в ДНК, приводя к разрывам ее нитей. В основном погибают клетки, находящиеся в S-фазе, но повреждаются и неделящиеся клетки. Пентостатин приводит к накоплению в клетке аденозиновых метаболитов, которые подавляют синтез ДНК. Оба эти препарата показали высокую активность при неходжкинских лимфомах, лейкозах.

К активным препаратам с антиметаболитным механизмом действия относится гидроксимочевина (гидреа) - мощный ингибитор синтеза ДНК. Быстрая обратимость действия этого препарата обуславливает его сравнительно малую токсичность и делает хорошим синхронизатором клеточных делений, что позволяет использовать гидроксимочевину в качестве радиосенсибилизатора при ряде солидных опухолях.

Для нормального роста клетки необходима фолиевая кислота, принимающая участие в синтезе пуринов и пиримидинов и, в конечном счете, - нуклеиновых кислот. Среди антагонистов фолиевой кислоты наиболее широко применяется метотрексат, который угнетает синтез фолиевой кислоты, что нарушает образование пуринов и тимидина и тем самым препятствует синтезу ДНК.

Метотрексат, как антагонист фолиевой кислоты, является типичным антиметаболитом. Из новых антифолатов могут быть названы эдатрексат, триметрексат и пиритрексим.

В классе антиметаболитов появился новый ингибитор пуринов и тимидина - ралтитрексид (томудекс) Томудекс в отличие от 5ФУ и метотрексата. быстро выводится через почки и желудочно-кишечный тракт и не обладает кумулятивным действием.

Томудекс по терапевтической активности близок в этом отношении к комбинации 5ФУ с его биохимическим модулятором лейковорином, но обладает меньшей токсичностью. Препарат оказался эффективным у больных с распространенным копоректальным раком. В связи с этим он может быть отнесен к препаратам первой линии при этой локализации.

Алкалоиды растительного происхождения

В практику лечения опухолевых заболеваний уже давно вошли препараты растительного происхождения. Наиболее известны винкаалкалоиды, содержащиеся в растении барвинок розовый. Винкаалкапоиды (винбластин, винкристин) имеют небольшие различия в химической структуре, сходный механизм действия, но различаются спектром противоопухолевого действия и особенно побочными эффектами.

Механизм их действия сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек веретена митотического деления, что приводит к остановке клеточного цикла в митозе (митотические яды). К новым винкаалкалоидам с действием тубулинового ингибитора относится навельбин (винорельбин). Лимитирующей токсичностью препарата является нейтропения. В то же время он менее нейротоксичен, чем другие винкаалкалоиды, что позволяет вводить его более длительно и в более высоких дозах.

К препаратам растительного происхождения относят также подофиплин (смесь веществ из корней подофилла щитовидного), который ранее применялся местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используются полусинтетические производные подофиллина - этопозид (VP-16, вепезид) и тенипозид (вумон, VM-26).

Подофиллотоксины действуют на клеточное деление посредством ингибирования ядерного фермента топоизомеразы II, ответственного за изменение формы («раскручивание» и «скручивание») спирали ДНК в процессе репликации. Вследствие этого происходит блокирование клеточного цикла в G2 и торможение вступления опухолевых клеток в митоз.

В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксоиды (паклитаксел, доцетаксел). Пакпитаксеп (таксой) был выделен в 60-е годы в США из коры тихоокеанского тиса, а доцетаксел (таксотер) был получен в 80-е годы из иголок европейского тиса.

Препараты имеют уникальный механизм действия, отличный от известных цитотоксичоских растительных алкалоидов. Мишенью таксоидов является система тубулиновых микроканальцев опухолевой клетки. Однако они, не разрушая микротубулярный аппарат, вызывают образование дефектных микротрубочек и необратимую остановку клеточного деления. Различия в клинической активности этих двух таксоидов не велики. Основная дозолимитирующая токсичность обеих - нейтропения.

Противоопухолевые антибиотики

Большую группу противоопухолевых препаратов составляют продукты жизнедеятельности грибов, из которых наибольшее практическое применение нашли антрацикпиновые антибиотики. Среди них широким спектром противоопухолевого действия обладают доксорубицин (адриамицин, доксолем), эпирубицин (фарморубицин), рубомицин (даунорубицин).

Антибиотики путем интеркаляции (образования вставок между парами оснований) индуцируют однонитевые разрывы ДНК, запускают механизм свободнорадикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур.

Нарушение структуры ДНК ведет к ингибированию репликации и транскрипции в опухолевых клетках. Препараты высокоэффективны при различных солидных опухолях, но обладают выраженной кардиотоксичностью, требующей специальной медикаментозной профилактики.

Из антибиотиков группы блеомицинов наиболее широко используется блеомицин, который избирательно подавляет синтез ДНК, вызывая образование одиночных ее разрывов. В отличие от других противоопухолевых антибиотиков блеомецин не обладает миело- и иммунодепрессивным действием, но может индуцировать пульмонофиброз.

Антрацендионовый антибиотик митоксантрон относится к ингибиторам толоизомеразы II. Эффективен при лейкозах в комбинации с цитарабином, а также при ряде солидных опухолей. В последние годы обнаружен выраженный противоболевой эффект комбинации митоксантрона и небольших доз преднизолона при множественных метастазах рака предстательной железы в кости.

Другие цитостатики

Механизмы противоопухолевого действия цитостатиков, не включенных в вышеописанные группы, весьма различны.

Производные платины

Близко к алкилирующим соединениям стоят производные платины (карбоплатин), для которых ДНК является основной мишенью. Установлено, что они взаимодействуют с ДНК с образованием меж- и внутримолекулярных сшивок ДНК-белок и ДНК-ДНК.

Препараты платины являются базисными в самых различных программах комбинированной химиотерапии многих солидных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефротоксическими (цисплатин) агентами.

В современных препаратах (карбоплатин, оксалиплатин) нефротоксичность резко ослаблена, но присутствуют миелодепрессия (карбоплатин) и нейротоксичность (оксалиплатин).

Производные камптотецина

Начало 80-х годов ознаменовалось внедрением в клинику принципиально новых противоопухолевых соединений. К ним относятся ингибиторы толоизомеразы I и II. Толоизомеразы в норме отвечают за топологию ДНК и ее трехмерную структуру, участвуют в репликации ДНК и транскрипции РНК, а также в репарации ДНК и в геномной перестройке в клетках. Ингибиторы толоизомеразы I вызывают обратимые нарушения отдельных тяжей в рамках транскрипции.

Препараты, подавляющие активность толоизомеразы II, приводят к обратимым нарушениям двойных тяжей при транскрипции, репликации и репарационных процессах. Ингибиторы толоизомераз также стабилизируют ДНК-толоизомеразный комплекс, делая клетку неспособной к синтезу ДНК.

Ингибиторы толоизомеразы I-иринотекан (КАМПТО) и толотекан (хикамптин) блокируют репликацию ДНК, стабилизируя комплекс ДНК-толоизомераза I.

Препараты S-фазоспецифичны

КАМПТО используется в терапии многих солидных раков, но считается одним из наиболее эффективных цитостатиков в лечении распространенного колоректального рака, особенно при комбинации с лейковорином и 5-фторураципом. Побочные эффекты КАМПТО, среди которых наиболее часто наблюдается диарея, вполне обратимы.

Толотекан структурно схож с КАМПТО, но имеет другой спектр клинической активности (рак яичников, резистентных к цисплатину, мелкоклеточный рак легкого, лейкемии и саркомы у детей). Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и обладает терапевтическим эффектом при метастазах в мозг различных солидных опухолей.

L-аспарагиназа

Многие опухоли неспособны синтезировать аспарагиновую кислоту и зависят от ее поставок с кровью, извлекая оттуда данный метаболит. Именно на обнаруженных различиях в биохимии опухолевой и нормальной клетки целенаправленно реализовано применение L-аспарагиназы.

Фермент разрушает в организме аспарагин и, соответственно, снижает его содержание в экстрацеллюлярной жидкости. Рост опухолей, не способных, в отличие от нормальных тканей синтезировать аспарагин, в условиях подобного аминокислотного «голода» избирательно подавляется. Указанное действие отчетливо проявляется при лечении препаратом острого лейкоза и неходжкинских лимфом .

При характеристике групп химиопрепаратов названия противоопухолевых препаратов, как правило, нами приведены по международной номенклатуре. Вместе с тем, разнообразие наименований на фармацевтическом рынке, во избежание ошибок, заставляет перечислить основные синонимы упомянутых цитостатиков. полностью соответствующих один другому по международным стандартам.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Препараты иммуносупрессорного действия обладают общим свойством подавлять размножение клеток путем блокады или деструкции ядерной ДНК, в результате чего прерывается необходимая для клеточного деления ее репликация. Наиболее широкое применение эти препараты получили в онкологической практике, где они используются как антипролиферативные агенты в больших дозах. Кроме того, их использование необходимо для подавления ответной реакции реципиента при трансплантации органов. Этим удается продлить период приживления трансплантата, предупредить криз отторжения или купировать его. В последние годы иммуносупрессорные препараты также стали использовать в лечении больных аутоиммунными заболеваниями, применяя их в малых дозах длительное время (месяцы, годы). Положительный результат достигается иногда через несколько недель или месяцев от начала терапии.

1. Антиметаболиты

Антагонисты пурина - 6 меркаптопурин (6-МП), азатиоприн. Антагонисты пиримидина - 5-фторурацил, 5-бромдез-оксиуридин. Антагонисты фолиевой кислоты - аминоптерин, метотрексат.

Антиметаболиты имеют структуру, подобную физиологически важным соединениям (аминокислотам, нуклеотидным основаниям, витаминам), но не обладают их свойствами. Включаясь в обмен веществ, они обусловливают синтез соединений, не усваиваемых клеткой и блокирующих определенные реакции обмена веществ.

2. Алкилирующие соединения

Циклофосфан, хлорбутин, сарколизин. In vitro эффективность препаратов этой группы не выражена. Алкилирование происходит только после отщепления циклического фосфорсодержащего соединения. Иными словами, иммуносупрессорный эффект обусловливают не сами препараты, а продукты их деградации в организме.

3. Антибиотики

Наряду с их действием на бактерии, грибы они наделены цитостатическими и иммуносупрессорными свойствами. По механизму действия эти препараты представляют разнородную группу.

В клинике активно применяют митомицин С, дактиномицин, хлорамфеникол, даунорубицин.

4. Алкалоиды

Колхицин, винбластин, винкристин.

5. Другие препараты

L-аспарагиназа - это фермент, вырабатываемый многими организмами. Чаще его получают из кишечной палочки. Применяется при лечении аутоиммунных заболеваний и трансплантации.

Сульфазин, салазопиридазин относятся к группе сульфаниламидных препаратов, в последние годы применяются в комплексном лечении аутоиммунных заболеваний как иммунодепрессоры и противовоспалительные средства.

Циклоспорин представляет собой грибковый метаболит, пептид, состоящий из 11 аминокислот. Имеет несколько разновидностей: А, В, С, F, D, Н и др. Обладает способностью подавлять Т-клеточный иммунитет через супрессию Т-лимфоцитов, не затрагивая В-звено.

Гепарин и аминокапроновая кислота наделены антикомплементарным действием, подавляя комплементзависимые реакции; используются, например, при аутоиммунных гемолитических анемиях.

γ-глобулин - при введении Аг с большими концентрациями этого препарата возможна индукция иммунного паралича.

Ферменты, например, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, ксанти-ноксидаза тормозят образование АТ.

Минералокортикоиды (альдостерон) наделены определенными иммуносупрессорными свойствами. Побочные явления наблюдают в 20-30% случаев в виде нефрита, экзантемы.

6. Кортикостероиды

В эту группу входят производные прегнана. Основные мишени препаратов и фармакологическое действие глюкокортикостероидов:

Индукция ферментативной активности;

Углеводный обмен;

Аминокислотный обмен;

Стабилизация клеточных мембран;

Защита лизосомальных мембран;

Торможение диффузии через биомембраны;

Усиление действия катехоламинов;

Торможение синтеза, высвобождение и действие медиаторов при воспалительных процессах и аллергии.

7. Облучение

Действие лучевой терапии основано на ионизации, вызываемой рентгеновскими и γ-лучами с образованием активных радикалов (HO2+, Н+, НзО+) воды внутри клеток. Они и обусловливают изменения нуклеинового обмена, что влечет за собой расстройства обмена белков и функции клеток.

Высокие (летальные) дозы облучения (900-1200 рад) полностью исключают возможность осуществления любой иммунной реакции. Сублетальные дозы (300-500 рад) на длительное время лишают способности к иммунному ответу, в лимфатической ткани подавлены митозы и клетки повреждены, многие клетки некротизированы. Вслед за этим наступает длительный период инактивации митоза и пролиферации. После облучения количество клеток восстанавливается в течение 3 мес, CD19 (В)-лимфоцитов - 6 мес, CD3 (Т)-лимфоцитов - до 12 мес.

8. Антилимфоцитарная сыворотка

Антилимфоцитарная сыворотка (АЛС), антилимфоцитарный γ-глобулин (АЛГ). Эти препараты получают путем гетерологической иммунизации. В качестве Аг используют клетки селезенки, лимфоциты грудного протока, периферической крови, лимфатических узлов.

9. Хирургические методы лечения аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунная гемолитическая анемия (спленэктомия), симпатическая офтальмия (энуклеация), аутоиммунный перикардит (перикардэктомия), аутоиммунный тиреоидит (тиреоидэктомия).

10. Показания для применения цитостатиков

Подтвержденный диагноз аутоиммунного заболевания;

Прогрессирующее течение;

Неблагоприятный прогноз;

Ситуация, когда другие терапевтические возможности исчерпаны;

Резистентность к глюкокортикоидам;

Противопоказания к ГКС, например, спленэктомия;

Развитие опасных для жизни осложнений аутоиммунных заболеваний (кровотечение, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура);

Преклонный возраст (по возможности).

11. Противопоказания к иммуносупрессорной терапии

Наличие инфекции (она может выйти из-под контроля);

Предстоящая операция (трансплантация почек);

Недостаточная функция костного мозга (опасен цитостатический эффект иммуносупрессоров);

Снижение функции почек, печени;

Беременность или желание иметь ребенка;

Грубые нарушения в иммунной системе.

Общие принципы назначения терапии

Обычно терапию начинают с больших доз. После достижения желаемого эффекта переходят на поддерживающий курс, составляющий 1/2-1/4 начальной дозы. Эффективность лечения оценивают специфическими для каждой нозоформы параметрами. Принято считать, что продолжительность терапии составляет минимум 3 нед, хотя возможны другие варианты. Исключение составляет метотрексат, который не следует применять свыше 4 нед. При обострении иммунных процессов дозы препаратов увеличивают. Почти все иммуносупрессорные средства применяют в комплексе с гормонами.

Общие побочные действия

1. Нарушение функции костного мозга. В первую очередь повреждаются клетки с высокой митотической активностью (гемопоэтические клетки).

2. Расстройства желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота, рас-

стройства желудка. Могут быть желудочно-кишечные кровотечения (метотрексат).

3. Предрасположенность к инфекциям. В основе расстройств лежит повреждение кожного и кожно-слизистого барьера, подавление лимфатических защитных механизмов (лейкопения, снижение интенсивности фагоцитоза, угнетение воспалительных процессов), блокирование иммунных механизмов. Эти явления усиливаются при комплексировании с кортикостероидами.

4. Аллергические реакции. Они развиваются после приема АЛС и некоторых других препаратов. Чаще проявляются в виде кожных поражений эозинофилией и лекарственной лихорадкой.

5. Канцерогенный эффект. Помимо основного действия, иммуносупрессорные препараты блокируют механизмы, обеспечивающие элиминацию бластных клеток. Такие клетки, уже прошедшие процесс дифференцировки, не контролируются организмом и могут быть причиной формирования опухолей. Особенно часто эти процессы протекают у больных с «трансплантированными» опухолями.

6. Нарушение репродуктивной функции и тератогенные эффекты.

При назначении алкилирующих соединений существует опасность бесплодия как у женщин, так и у мужчин в 10-70% случаев. При приеме этих препаратов необходимо избегать беременности даже через 6 мес после прекращения курса лечения.

7. Остановка роста. При назначении препаратов детям может произойти задержка роста.

8. Прочие побочные эффекты. Алкилирующие производные индуцируют нарушения сперматогенеза, аменорею, легочные фиброзы. Миелосан - гиперпигментацию, потерю массы тела. Циклофосфамид - выпадение волос, геморрагические циститы. Антиметаболиты - нарушение функции печени. Алкалоиды барвинка - нейротоксическое действие, атаксию, моторные нарушения.

Таблетки

Рано или поздно перед большинством больных неспецифическим язвенным колитом возникают ситуации, в которых приходится расширить ассортимент потребляемой ими химии (читай “лекарств”) для стабилизации нормального самочувствия.

В случае, когда Месалазин не может вывести вас из тяжелого состояния, на помощь приходят препараты более серьезного уровня – стероиды и иммунодепрессанты.

Цитостатические препараты (цитостатики) - группа противоопухолевых препаратов, которые нарушают процессы роста, развития и механизмы деления всех клеток организма, включая злокачественные. Угнетая лейкопоэз (процесс создания лейкоцитов), цитостатики снижают количество активированных аутоагрессивных Т- и В-лимфоцитов.

Кортикостероиды - общее собирательное название подкласса стероидных гормонов, производимых исключительно корой надпочечников и обладающих в той или иной степени либо глюкокортикоидной, либо минералокортикоидной активностью. Проще говоря, препараты подобного типа воздействуют на ваш гормональный уровень, тем самым меняя большинство процессов вашего организма.

Подведем промежуточный итог: цитостатки воздействуют на аутоагрессивные Т- и В-лимфоциты, а синтетические глюкокортикоиды (коим и является Преднизолон, о котором пойдет речь ниже) – на надпочечники.

Когда препараты группы 5-АСК не справляются с подавлением воспаления в вашем толстом кишечнике, врачи переходят на следующий уровень лечения, а конкретно – назначение вышеупомянутого типа препаратов.

Общепризнанными препаратами группы глюкокортикоидов являются Преднизолон, Метилпреднизолон (Метипред) и Буденофальк (Будесонид). Между собой для обычного пользователя они мало чем отличаются, однако, например, от двух таблеток Метипреда эффекта по объему будет как от трех таблеток Преднизолона.

К цитостатикам, призванным лечить НЯК, чаще всего врачи относят Азатиоприн и Циклоспорин (Сандиммун), однако последний намного мощнее, и эффект от него можно будет наблюдать не через 1,5-3 мес., а через пару-тройку недель. Упомянутый ранее также является очень сильным иммуносупрессором, однако воздействует он не на лейкоциты, а на .

Ирония в том, что в инструкциях к Азатиоприну и Сандиммуну вы не найдете никакого упоминания о НЯК. И пусть вас не пугают показания к применению, которые вы найдете в этих бумажонках:)

Основываясь на собственном опыте использования всех упомянутых в статье препаратов, могу сказать следующее.

Преднизолон и Метипред достаточно быстро убрали кровотечения, но тут началось самое интересное. Через недельку лицо налилось водой (привет, Кушинг!), болели кости и суставы, росли волосы на щеках, и в то же время опадали с головы. Впоследствии еще и оказалось, что у меня развилась гормонозависимость. То есть мере снижения дозировок возвращалось кровотечение, учащался стул и поднималась температура. Для того, чтобы уйти от Метипреда, было решено посадить меня на Азатиоприн. Но, справедливости ради стоит заметить, что мне предоставили право выбора – остаться на Метипреде, быть в ремиссии и постепенно гробить свой организм жуткими побочными эффектами (в числе которых, кстати, довольно часто возникающий аутоиммунный сахарный диабет), либо же перейти на следующий этап терапии.

Сначала Сандиммун, потом Азатиоприн, потом опять Сандиммун, далее – постепенное снижение Метипреда, и, в конце концов, снова Азатиоприн. В отличие от Преднизолона и иже с ним, цитостатики начинают действовать лишь после того как накопится соответствующая концентрация активного вещества в вашей крови. В зависимости от препарата, на это уходит от двух недель до трех месяцев. Стоит понимать, что цитостатики назначаются на продолжительное время, не менее года-двух, как правило.

Спустя почти 2,5 года могу отметить, что из всех побочных действий Азатиоприна я выявил только два – появление в зимний период розовых пятнышек (штук пять на все тело диаметром до 0,8-1 см) и незначительное снижение уровня лейкоцитов в крови (на январь 2016-го было 3,8 ед из положенных 4.0). Боюсь даже представить, что было бы с моим организмом, будь я все это время на гормонах.

Да, возможно мне в некотором роде повезло, что у меня сложились такие отношения с цитостатиками. Конечно, все индивидуально. Но если не вытягивает, глюкокортикоиды не помогают, делать ой как не хочется и еще рано заменять медикаментозное лечение – почему бы не попробовать “снизить количество активированных аутоагрессивных Т- и В-лимфоцитов” при помощи иммунодепрессантов?